世界首例基因編輯嬰兒誕生的大量細(xì)節(jié)通過(guò)賀建奎的兩份論文手稿被《MIT科技評(píng)論》曝光。

根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)解讀，這一震驚科學(xué)界的實(shí)驗(yàn)并沒有成功完成能抵抗HIV的基因編輯，還很可能已經(jīng)產(chǎn)生了新的基因“脫靶”，也就是預(yù)料外的突變。

而更令人震驚的是，手稿透露出的大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，賀的團(tuán)隊(duì)并沒有向參與實(shí)驗(yàn)的雙胞胎父母、輔助治療的醫(yī)務(wù)人員透露研究實(shí)情，并且賀在前期的動(dòng)物基因試驗(yàn)階段就已經(jīng)意識(shí)到了，這一基因編輯很可能產(chǎn)生突變結(jié)果，但他依然進(jìn)行了人體基因編輯的嘗試。

《MIT科技評(píng)論》發(fā)文稱，今年早些時(shí)候收到了兩份賀建圭提交給《自然》和《JAMA》但未出版的手稿，描述了去年在中國(guó)出生的首對(duì)基因編輯嬰兒的誕生，以及人類和動(dòng)物胚胎的實(shí)驗(yàn)室研究?！禡IT科技評(píng)論》選擇在今天公開部分手稿的摘錄。

這篇題為《基因編輯抗HIV雙胞胎的誕生》的論文長(zhǎng)達(dá)4699字，至今尚未發(fā)表，作者正是中國(guó)生物物理學(xué)家賀建奎，一年前，舉世矚目的雙胞胎女孩基因編輯就是由他進(jìn)行完成的。

《MIT科技評(píng)論》稱，兩份草稿是他在2018年11月底編輯提交給《自然》和《JAMA》這兩本雜志的，并沒有被發(fā)表。

手稿稱雙胞胎的基因編輯實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)上的突破，可以“控制艾滋病的流行”，但是，手稿中并沒有數(shù)據(jù)表明這一結(jié)果。這篇文章很大程度上忽略了論文其他地方暗示編輯出錯(cuò)的數(shù)據(jù)。

《MIT科技評(píng)論》將未發(fā)表的手稿分享給了四位專家，一位法律學(xué)者、一位體外受精醫(yī)生、一位胚胎學(xué)家和一位基因編輯專家，并詢問他們的反應(yīng)。他們無(wú)一例外對(duì)這一手稿發(fā)表了負(fù)面態(tài)度，總結(jié)如下：

賀和他的團(tuán)隊(duì)提出的關(guān)鍵聲明沒有數(shù)據(jù)支持;

嬰兒的父母可能承受了部分壓力，才同意參加實(shí)驗(yàn);

研究所假設(shè)的給醫(yī)療領(lǐng)域帶來(lái)的福祉是可疑的;

研究人員在確認(rèn)他們所做的編輯是有效的之前，就著手“造人進(jìn)行基因編輯“。

《MIT科技評(píng)論》也就此總結(jié)了審閱者們幾大共同質(zhì)疑。

論文作者中沒有出現(xiàn)醫(yī)生，報(bào)告真實(shí)性受到質(zhì)疑

手稿在一開始就列出了作者名單：其中10人大部分來(lái)自南方科技大學(xué)賀建奎的實(shí)驗(yàn)室，但也包括幫助招募艾滋病感染受試夫婦的網(wǎng)絡(luò)互助平臺(tái)主任白樺和正在接受萊斯大學(xué)的審查的美國(guó)生物物理學(xué)家Michael Deem。

如此重大的項(xiàng)目，作者名單上的名字卻寥寥無(wú)幾，其中一個(gè)原因是生殖科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生的名字可能被隱去了，因此，這些醫(yī)生是否了解他們正在做的事情是創(chuàng)造世界首個(gè)基因編輯的嬰兒。

因此，手稿的可信度受到了一些專業(yè)人士的質(zhì)疑。

斯坦福大學(xué)法學(xué)教授Hank Greely：幾乎沒有獨(dú)立的證據(jù)證明這份報(bào)告的真實(shí)性。雖然我相信這些嬰兒可能是經(jīng)過(guò)基因編輯后出生的，但幾乎找不到相應(yīng)的證據(jù)。鑒于這些情況，我認(rèn)為賀建奎在這件事情上有很大欺瞞。

研究數(shù)據(jù)無(wú)法證明主要研究目的，創(chuàng)造了新的突變，并且不一定能夠抵抗HIV

摘要的部分闡述了該項(xiàng)目試圖讓人類對(duì)HIV產(chǎn)生抗性的目標(biāo)和結(jié)果。報(bào)告指出，研究小組成功地復(fù)制了一種CCR5基因突變。天生攜帶這種突變基因人中，有一小部分人可以對(duì)HIV感染免疫。

但論文中的數(shù)據(jù)遠(yuǎn)不夠支持這樣的結(jié)論。具體來(lái)說(shuō)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)實(shí)際上并沒有完成已知的突變。相反，他們創(chuàng)造了新的突變，并且不一定能夠抵抗HIV。

加利福尼亞大學(xué)伯克利分校創(chuàng)新基因組學(xué)研究所基因組編輯科學(xué)家Fyodor Urnov在看過(guò)手稿后對(duì)《MIT科技評(píng)論》表示：他們復(fù)制流行的CCR5基因突變的說(shuō)法是對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)的公然歪曲，只能稱之為“蓄意的謊言”。這項(xiàng)研究表明，研究小組并沒有復(fù)制普遍存在的CCR5基因突變?；蚓庉媽椭鷶?shù)百萬(wàn)人的說(shuō)法，也相當(dāng)?shù)耐牒碗x譜。

尤金小組科學(xué)主任Rita Vassena稱，接到這份文件時(shí)，我希望看到一種深思熟慮后具有反思性的人類胚胎基因編輯方法。它讀起來(lái)更像是一個(gè)“尋找目的的實(shí)驗(yàn)“，試圖找到一個(gè)可以辯護(hù)的理由，不惜一切代價(jià)在人類胚胎中使用CRISPR/Cas9技術(shù)，而不是一個(gè)經(jīng)過(guò)慎重思考以循序漸進(jìn)地編輯人類基因組的方法。以目前的科學(xué)共識(shí)而言，以懷孕為前提的人類胚胎CRISPR/Cas9編輯，既不合理也不必要，因此不應(yīng)該繼續(xù)進(jìn)行。

基因編輯胚胎根本無(wú)法抑制艾滋病的流行，特別是在情況嚴(yán)重的地區(qū)

摘要的結(jié)尾和正文的開頭是作者論證研究的地方。他們認(rèn)為基因編輯嬰兒可以拯救數(shù)百萬(wàn)人免受艾滋病毒感染。《MIT科技評(píng)論》的評(píng)論者稱這一說(shuō)法“荒謬”和“荒唐”，并指出，即使CRISPR方法能夠創(chuàng)造出抗艾滋病毒的人，但在艾滋病毒猖獗的地方，例如在非洲南部，這種方法也不太現(xiàn)實(shí)。

作者所說(shuō)的編輯衍生胚胎有朝一日可能能夠控制艾滋病毒的流行，這種想法是荒謬的。公共衛(wèi)生倡議、教育和廣泛獲得抗病毒藥物已經(jīng)證明可以控制艾滋病毒的流行。

漢克·格里利評(píng)論稱，將基因編輯當(dāng)作“控制艾滋病流行”的方法非?；闹?。如果世界上每一個(gè)嬰兒都有這種變化(不太可能)，它將在20到30年內(nèi)開始影響HIV感染，到那時(shí)我們應(yīng)該有更好的方法來(lái)阻止這種流行病。

受試父母參與實(shí)驗(yàn)可能受到欺騙或者壓迫

與某些解釋相反，在嬰兒的DNA上使用CRISPR并不是為了防止他們從被感染的父親那里感染HIV。正如文章所描述的，這是通過(guò)精子清洗來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這是一種成熟的技術(shù)。相反，編輯的目的是讓孩子們?cè)谝院蟮纳钪袑?duì)艾滋病毒有免疫力。因此，實(shí)驗(yàn)并沒有為父母或孩子提供明確的、即時(shí)的醫(yī)療福利。

那么這對(duì)夫婦為什么同意?其中一個(gè)原因可能是獲得生育治療。

而事實(shí)上，已經(jīng)有非常有效的預(yù)防措施，例如使用適當(dāng)?shù)乃幬锟刂苹颊叩牟《据d量、在IVF過(guò)程中小心處理配子，都可以非常有效地避免傳染。目前的輔助生殖技術(shù)確保了艾滋病毒陽(yáng)性男性和女性的安全生殖，避免了水平(伴侶之間)和垂直(父母和胚胎/胎兒之間)傳播，使得在這些情況下不必編輯胚胎。參與實(shí)驗(yàn)的這對(duì)夫婦確實(shí)已經(jīng)接受了這樣的ART手術(shù)，包括對(duì)精液進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的清洗，以清除所有可能攜帶艾滋病毒的精液。在世界各地的試管嬰兒實(shí)驗(yàn)室和成千上萬(wàn)的病人身上，擴(kuò)大的精子清洗已經(jīng)使用了近20年;根據(jù)我們和其他人的經(jīng)驗(yàn)，它對(duì)父母和他們未來(lái)的孩子都是安全的，而且不需要侵入性的胚胎操作。

Shady Grove Fertility：艾滋病病毒在中國(guó)呈陽(yáng)性帶有明顯的社會(huì)恥辱。盡管有強(qiáng)烈的家庭和社會(huì)義務(wù)要有一個(gè)孩子，但艾滋病毒陽(yáng)性患者無(wú)法獲得不育治療。進(jìn)行臨床研究的社會(huì)環(huán)境是有問題的，它針對(duì)的是一個(gè)脆弱的病人群體。這項(xiàng)研究是否為社會(huì)問題提供了基因治療?這對(duì)夫婦沒有受到不適當(dāng)?shù)膹?qiáng)迫嗎?

這種基因編輯與自然產(chǎn)生HIV抗體的突變并不相同

研究人員描述了CRISPR對(duì)雙胞胎的實(shí)際影響。他們從試管嬰兒胚胎中提取了一些細(xì)胞來(lái)觀察它們的DNA，發(fā)現(xiàn)試圖使CCR5基因失效的編輯確實(shí)起了作用。

但是，雖然他們“期望”這些編輯可以通過(guò)使基因活性無(wú)效來(lái)產(chǎn)生HIV抗性，但他們不能確定，因?yàn)檫@些編輯“類似”但不完全相同于在自然界中發(fā)生的突變CCR5 delta 32。此外，只有一個(gè)胚胎編輯了CCR5基因的兩個(gè)拷貝(分別來(lái)自父母);另一組只有一個(gè)編輯過(guò)的，充其量只能產(chǎn)生部分艾滋病毒抗性。

很可能產(chǎn)生了基因編輯“脫靶”

CRISPR不是一個(gè)完美的工具。試圖編輯一個(gè)基因時(shí)，有時(shí)會(huì)在基因組的其他地方產(chǎn)生意想不到的變化。賀建奎的研究小組討論了這種被稱為“脫靶”情況的搜索，并表示他們只找到了一個(gè)。

然而，研究還不完整，手稿也掩蓋了一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)：因此，研究人員從早期胚胎中提取的用于測(cè)試的任何細(xì)胞實(shí)際上都與雙胞胎的身體無(wú)關(guān)。剩下的細(xì)胞，也就是那些會(huì)繁殖并成長(zhǎng)為雙胞胎的細(xì)胞，也有可能會(huì)“脫靶”，但是在懷孕之前是沒有辦法知道的。

Fyodor Urnov評(píng)論稱，手稿中存在對(duì)實(shí)際數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤表述。從技術(shù)上講，如果不檢查胚胎的每一個(gè)細(xì)胞，就不可能確定編輯過(guò)的胚胎是否“沒有出現(xiàn)任何脫靶突變”。這是整個(gè)胚胎編輯領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵問題，作者在這里掩蓋了這個(gè)問題。

治療這對(duì)夫婦的醫(yī)生對(duì)實(shí)驗(yàn)并不知情

包括《華爾街日?qǐng)?bào)》在內(nèi)的多家新聞媒體報(bào)道稱，賀的團(tuán)隊(duì)通過(guò)改變血液樣本來(lái)欺騙醫(yī)生，并不是所有參與的醫(yī)務(wù)人員都知道他們參與了基因編輯兒童的培養(yǎng)。

手稿歪曲了嬰兒出生的時(shí)間

一些媒體報(bào)道和熟悉這項(xiàng)研究的人士已經(jīng)證實(shí)，這對(duì)雙胞胎出生在10月，而不是11月。發(fā)布錯(cuò)誤的日期可能是為了保護(hù)匿名的病人和他們的雙胞胎。在中國(guó)，每個(gè)月可能會(huì)有一萬(wàn)多對(duì)雙胞胎出生。偽造日期可能是為了使重新鑒定他們的身份更加困難。

尚不清楚實(shí)驗(yàn)是否進(jìn)行了倫理審查

這篇論文中包含了對(duì)倫理學(xué)的一個(gè)非常簡(jiǎn)短的討論。論文中表示，研究計(jì)劃是在中國(guó)臨床試驗(yàn)登記處登記的，但事實(shí)上，公開登記是在雙胞胎出生后才進(jìn)行的。

研究人員在進(jìn)行基因編輯之前并沒有測(cè)試HIV免疫是否有效

研究小組在草稿中概述了他們收集雙胞胎血液的計(jì)劃，看看他們編輯的細(xì)胞是否真的能抵抗艾滋病毒。這是他們?cè)谶M(jìn)行基因編輯之前就應(yīng)該完成的內(nèi)容。在移植胚胎之前，他們可以將胚胎冷凍起來(lái)，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞中進(jìn)行相同的編輯，并測(cè)試艾滋病毒對(duì)這些細(xì)胞的影響。

這個(gè)想法沒有獲得證實(shí)，手稿中沒有任何證據(jù)支持經(jīng)過(guò)編輯的CCR5基因能夠保護(hù)細(xì)胞避免HIV感染。

一位美國(guó)的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者或參與實(shí)驗(yàn)過(guò)程

這篇文章的結(jié)論部分還為這項(xiàng)研究提出了一個(gè)全新的研究動(dòng)機(jī)，這個(gè)動(dòng)機(jī)將該項(xiàng)目與非洲艾滋病流行的核心聯(lián)系起來(lái)。很多非洲母親感染了艾滋病病毒而未受感染的孩子患上了一種叫做“HEU”的綜合癥，這使他們更容易患上各種兒童疾病。作者說(shuō)，基因組編輯可能是對(duì)抗高濃縮鈾的“新策略”。

這個(gè)想法沒有任何證據(jù)，但有一些線索表明他是從哪里得到了這個(gè)想法。11月22日，賀給馬薩諸塞州大學(xué)(University of Massachusetts)的生物學(xué)家Craig Mello發(fā)了一封電子郵件，感謝Mello就這個(gè)話題提出的建議，并在郵件中附上了上述同一段話。Mello當(dāng)時(shí)是他的一家公司的顧問。

這是否意味著2006年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主Mello為這篇論文貢獻(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵觀點(diǎn)?Mello一開始就被告知這對(duì)雙胞胎的計(jì)劃，但通過(guò)一位發(fā)言人表示，他從未就如何寫論文給出建議。

這個(gè)項(xiàng)目有其他的支持者，但手稿中隱去了關(guān)鍵信息

手稿最后有一份致謝名單，據(jù)賀表示，這些人對(duì)文本的草稿或其他建議給了他直接的反饋。在對(duì)“編輯”文本的致謝中，他提到了加州大學(xué)的研究員Mark Dewitt。Dewitt沒有回復(fù)郵件，但早些時(shí)候他稱他曾警告過(guò)這個(gè)項(xiàng)目。斯坦福大學(xué)的倫理學(xué)家William Hurlbut說(shuō)，他給賀提供了倫理學(xué)建議，但并不知道這位中國(guó)科學(xué)家創(chuàng)造了嬰兒。他還感謝了英國(guó)的馬繁殖專家TwinkAllen，以及Allen曾經(jīng)的學(xué)生Jin Zhang(也叫John Zhang)。

在這些名字中，只有Allen之前沒有在CRISPR-baby研究中出現(xiàn)。記者試圖通過(guò)電子郵件聯(lián)系A(chǔ)llen，但他沒有回復(fù)。Zhang一直沒有透露自己的個(gè)人信息，并表示他不熟悉這份手稿。“我從來(lái)沒見過(guò)，”他在10月份告訴《MIT科技評(píng)論》。

這份手稿缺少兩個(gè)通常出現(xiàn)在科學(xué)論文中的重要信息。首先，它沒有提供關(guān)于誰(shuí)資助了這個(gè)項(xiàng)目或者作者對(duì)結(jié)果有什么經(jīng)濟(jì)利益的信息。同樣缺少的是每個(gè)作者的科學(xué)貢獻(xiàn)的詳細(xì)章節(jié)。

研究人員忽略了基因編輯不一致的數(shù)據(jù)

在論文所附的所謂“補(bǔ)充”材料中，有一些賀以前公開展示過(guò)的表格。當(dāng)他的團(tuán)隊(duì)試圖測(cè)量CCR5基因發(fā)生了什么編輯時(shí)，它顯示了在雙胞胎的胚胎和出生組織(臍帶和胎盤)中發(fā)現(xiàn)的DNA序列的色譜圖或讀出圖。

包括Musunuru在內(nèi)的一些觀察家在我們的專欄文章中說(shuō)，這些數(shù)據(jù)清楚地表明胚胎中不同的細(xì)胞被編輯得不同。他說(shuō)，在色譜圖中可以看到多次編輯，在給定的DNA位置上，幾個(gè)不同的讀數(shù)以重疊信號(hào)的形式記錄下來(lái)。

這些數(shù)據(jù)的含義是，細(xì)胞中只有一部分可能編輯了抗艾滋病病毒的基因;這也意味著有些編輯可能未被發(fā)現(xiàn)“脫靶”，這可能會(huì)導(dǎo)致健康問題。

嵌合現(xiàn)象的問題從對(duì)動(dòng)物胚胎的實(shí)驗(yàn)中就可以預(yù)測(cè)到。而如果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胚胎在這方面有缺陷，賀為什么選擇繼續(xù)進(jìn)行基因編輯?

在他的手稿中，他沒有解開這個(gè)謎。

相關(guān)報(bào)道：

https://www.technologyreview.com/s/614764/chinas-crispr-babies-read-exclusive-excerpts-he-jiankui-paper/

https://www.theguardian.com/science/2019/dec/04/china-gene-edited-baby-experiment-may-have-created-unintended-mutations

關(guān)鍵詞： 賀建奎論文手稿曝光